لماذا لا يوجد علاج لمرض الزهايمر؟
في تشرين الثاني (نوفمبر) من عام 1901 ، اكتشف الطبيب النفسي الألماني الشاب ، ألويس ألزهايمر ، ما بدا أنه بروتينات مشوهة تشكل كتلًا لزجة ، أو لويحات ، بين الخلايا العصبية في أنسجة دماغ مريض مات بسبب الخرف. وجد داخل الخلايا العصبية التفافات تشبه الخيوط ، تسمى التشابك الليفي العصبي ، لبروتين آخر. في النهاية جاءت هذه اللويحات والتشابكات لتعريف المرض الذي سمي باسمه: مرض الزهايمر.
بحلول منتصف الثمانينيات ، تم التعرف على هذه البروتينات الغريبة على أنها بروتينات بيتا أميلويد ، وبحلول التسعينيات كان من المقبول على نطاق واسع أن الزيادة في هذه البروتينات تسبب في تكوين اللويحات ، والتي بدورها تسببت في المرض. كان يُعتقد أن التشابكات ، التي تحولت إلى خيوط مشوهة من بروتين يسمى تاو ، ناتجة عن لويحات الأميلويد. على مدار الثلاثين عامًا الماضية ، استند الجزء الأكبر من الأبحاث حول مرض الزهايمر ومعظم الجهود المبذولة لإيجاد علاج له على فرضية الأميلويد.
ومع ذلك ، بعد عقود من البحث المبني على هذه الفرضية ، فإن تجارب الأدوية قد فشلت في الغالب. لم يُسفر أي عقار تم اختباره عن تحسن ملموس في أعراض المرض. حتى الأدوية التي تقلل مستويات الأميلويد في الدماغ لم تفعل ما يهم حقًا: تحسين حياة الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر.
في يناير من هذا العام ، وافقت إدارة الغذاء والدواء على عقار جديد لمرض الزهايمر ، lecanemab ، حتى بعد وفاة العديد من المشاركين في التجربة ، مما أثار تساؤلات حول سلامة الدواء. بغض النظر عن قضايا السلامة ، فإن lecanemab بعيد كل البعد عن العلاج. لم يوقف تطور المرض ، وقلل التدهور المعرفي بمقدار ضئيل فقط. يقول دونالد ويفر ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه ، طبيب أعصاب إكلينيكي وباحث في مرض الزهايمر في جامعة تورنتو: “إنها خطوة صغيرة في الاتجاه الصحيح” ، “ليست خطوة كبيرة”.
هل نحن في شبق؟
دفعت هذه النتائج المخيبة للآمال العديد من الباحثين إلى التساؤل عما إذا كانت فرضية الأميلويد تحتاج إلى إعادة التفكير. ماريسا ناتلسون لوف ، دكتوراه في الطب ، باحثة في علم الأعصاب في كلية هيرسينك للطب بجامعة ألاباما في برمنغهام. ركزت ناتلسون لوف أبحاثها على العلاجات المضادة للأميلويد على أساس فرضية الأميلويد وتقوم بتجنيد المرضى لإجراء مزيد من الدراسات على ليكانيماب. ومع ذلك ، فهي تقول: “في كل مرة نجتمع فيها ، يسأل أحدهم ،” هل نحن على المسار الخطأ؟ “
هناك سبب يجعل العلم أحيانًا يسقط في هذه الأخاديد. العلم هو عملية تراكمية بطيئة تعتمد على العمل – غالبًا عقود من العمل – التي جاءت من قبل.
يكمل الباحثون درجات الدكتوراه في موضوع معين ، ثم ينتقلون ليصبحوا باحثين لما بعد الدكتوراة في معمل عالِم معروف في نفس المجال. قريباً ، هناك مجموعة كاملة من الباحثين لديهم سنوات من التدريب والخبرة في نهج واحد لمشكلة معينة ، كما يوضح مايكل ستريفنز ، دكتوراه ، فيلسوف العلوم في جامعة نيويورك. “هناك بروتوكول ، ما يمكن أن تسميه كتاب وصفات ، لممارسة العلم. بينما مع فرضية جديدة غير مجربة ، لم يكتب أحد كتاب الوصفات بعد “. هذا ليس كسلًا ، بل زخمًا. مثل خط المحيط العملاق ، لا يمكن أن يتحول البحث إلى عشرة سنتات. عندما يتعلق الأمر بمرض الزهايمر ، فإن الزخم وراء فرضية الأميلويد. لقد أصبحت أدوار العمليات الأخرى في مسار المرض ، مثل الالتهاب ، أو العدوى السابقة ، أو أمراض المناعة الذاتية ، أقل أهمية.
ومع ذلك ، لا يجب أن نتخلص من الطفل بماء الحمام. قد لا تكون المشكلة مع فرضية الأميلويد ، ولكن مع الأدوية المحددة التي يتم اختبارها. ربما لم يجد الباحثون الدواء المناسب. أو ربما تكون هذه هي الأدوية الصحيحة ويتم إعطاؤها في الوقت الخطأ ؛ من الممكن أن تكون العلاجات المضادة للأميلويد ناجحة ، ويجب أن تبدأ قبل ظهور الأعراض بوقت طويل.
الاحتمال الآخر هو أن اختيار المشاركين في التجربة لم يكن مثاليًا. حتى العقد الماضي أو نحو ذلك ، لم يكن من الممكن تشخيص مرض الزهايمر نهائيًا إلا بعد الوفاة. يقول ناتلسون لوف: “إذا عدنا إلى الوراء وألقينا نظرة على تشريح الجثث من دراسات مرض الزهايمر السابقة ، فليس كل شخص في الدراسة مصابًا بمرض الزهايمر”. قد لا يفسر ذلك سبب عدم نجاح تجربة معينة فحسب ، بل قد يكون له أيضًا تأثير لاحق على البحث المستقبلي. إذا كان الباحثون يختبرون عن غير قصد علاجًا محتملًا لمرض الزهايمر على مرضى لم يكونوا مصابين بمرض الزهايمر ، فستكون هذه البيانات معيبة – وقد يكون البحث الذي استند إليها لاحقًا معيبًا أيضًا.
تتيح التقنيات الجديدة تشخيص مرض الزهايمر قبل الموت. يمكن لاختبارات التصوير مثل التصوير بالرنين المغناطيسي استبعاد الأسباب الأخرى لفقدان الذاكرة ؛ يمكن لفحوصات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني المتخصصة اكتشاف لويحات بيتا أميلويد وبروتينات تاو. يمكن الآن اختبار السائل الدماغي النخاعي بحثًا عن المؤشرات الحيوية للأميلويد والتاو ، وعلى الرغم من عدم توفره على نطاق واسع بعد ، يمكن لبعض اختبارات الدم الجديدة الكشف عن وجود الأميلويد. في حين أن هذه التقنيات لا تكفي لتشخيص المرض بمفردها ، إلا أنها تجعل تأكيدها أكثر سهولة في المرضى الأحياء.
ازدحام المرور في الدماغ
قد تؤدي الأساليب الجديدة لدراسة لويحات الأميلويد أيضًا إلى تغيير مسار أبحاث مرض الزهايمر. بدلاً من مجرد محاولة تخليص الدماغ من اللويحات والتشابكات ، يبحث الباحثون الآن في المسارات البيولوجية التي خلقتها في المقام الأول. كما قال سكوت سمول ، مدير مركز أبحاث مرض الزهايمر في جامعة كولومبيا ، “أحد أسباب وجود مثل هذا الإحباط هو أننا لم نفهم تمامًا بعد ما هو كسر أساسي في مرض الزهايمر ، ما هو الخطأ الأساسي. إذا كنت لا تعرف ما الذي تم كسره بشكل أساسي ، فلا يمكنك إصلاحه “.
على الرغم من أن سمول يقول إنه يحترم فرضية الأميلويد ، إلا أنه يوافق على أن إزالة اللويحات ، في حين أنها مفيدة ، تؤدي فقط إلى “تباطؤ طفيف في التدهور المعرفي”. إذا كنت تريد أن يكون لديك تأثير ملموس على المرض ، كما يقول ، فأنت بحاجة للوصول إلى المصدر الفعلي لعلم الأمراض من خلال معالجة البيولوجيا الخلوية للمرض. يتبع هو وزملاؤه هذا النهج ، ويبحثون عن مصدر المشكلة على المستوى الخلوي ويحاولون اكتشاف ما يحدث داخل الخلايا العصبية لخلق المشاكل بين الخلايا العصبية.
تبحث الصغيرة وغيرها عن مصدر المشكلة في الإندوسومات ، وهي عضيات داخل الخلايا تنظم حركة البروتينات. يتم حظر البروتينات التي كانت في طريقها للخروج من الجسيمات الداخلية ، مما يؤدي إلى ما يطلق عليه Small “الاختناقات المرورية” ، مما يؤدي في النهاية إلى تراكم بروتينات الأميلويد والتاو وبالتالي الإصابة بمرض الزهايمر. إنهم يعملون على علاجات من شأنها إلغاء تجميد الإندوسومات.
في غضون ذلك ، تكتسب مجموعة متنوعة من الأساليب الأخرى لحل المشكلة قوة دفع. يعمل مختبر ويفر في تورنتو على فرضية أن مرض الزهايمر هو اضطراب في المناعة الذاتية في الدماغ. الفرضية هي أن الأميلويد ليس بروتينًا غير طبيعي ، ولكنه مكون طبيعي لجهاز المناعة في الدماغ ، ينتج استجابة للعدوى البكتيرية. تكمن المشكلة ، كما هو الحال مع جميع أمراض المناعة الذاتية ، في حدوث خطأ ما في جهاز المناعة ، مما يتسبب في مهاجمة أنسجة الجسم ؛ في هذه الحالة ، يخلط الأميلويد بين خلايا الدماغ السليمة والبكتيريا المعدية ويهاجم خلايا الدماغ بدلاً من البكتيريا أو معها. والنتيجة بالطبع هي مرض الزهايمر. نظرًا لأن الأدوية المستخدمة لعلاج أمراض المناعة الذاتية في أجزاء أخرى من الجسم ليس لها تأثير علاجي في الدماغ ، فإن ويفر وزملاؤه يبحثون عن الأدوية التي تستهدف المسارات المناعية على وجه التحديد في الدماغ.
يبحث باحثون آخرون في الروابط المحتملة بين العدوى والالتهاب المرتبط بمرض الزهايمر. كريستين فونك ، دكتوراه ، أخصائية المناعة العصبية في جامعة نورث كارولينا ، شارلوت ، تدرس كيف أن استجابة الجسم الالتهابية للعدوى الفيروسية ، مثل الهربس البسيط والتهاب الدماغ الفيروسي ، تؤثر على الإدراك وقد تكون مرتبطة بتطور مرض الزهايمر.
تشير بعض الأدلة إلى أن مرض الزهايمر يمكن أن يكون اضطرابًا استقلابيًا ، مثل مرض السكري من النوع 2. في الواقع ، أطلق بعض الباحثين على مرض الزهايمر “سكري الدماغ” أو “داء السكري من النوع 3”. يمكن أن تؤدي مقاومة الأنسولين في الدماغ إلى الالتهاب والإجهاد التأكسدي ، وفي النهاية إلى لويحات الأميلويد والزهايمر. تعزز هذه النظرية النتائج التي تفيد بأن بعض أدوية السكري قد تقلل من خطر الإصابة بمرض الزهايمر.
يستغرق مرض الزهايمر وقتًا طويلاً للتطور. يمكن أن يبدأ الضرر الذي يصيب الدماغ والذي يؤدي في النهاية إلى المرض قبل 20 أو حتى 30 عامًا قبل فقدان الذاكرة أو أعراض أخرى. بطريقة ما ، هذا سبب للأمل: إذا تمكنا فقط من معرفة كيفية إيقافه أو إبطائه ، فسيكون لدينا الكثير من الوقت للقيام بذلك. تقدم الدراسات الوبائية ، والدراسات التي تبحث في من يصاب بمرض الزهايمر ومتى ، بعض التلميحات حول الوقاية. تشير هذه الدراسات إلى أنه على الرغم من أن النتيجة النهائية هي لويحات أميلويد في الدماغ ، إلا أن المرض يمكن أن يكون ناتجًا عن عدد من العوامل في وقت واحد.
بينما تلعب الجينات دورًا بالتأكيد ، فإن بعض عوامل الخطر هذه قابلة للتعديل: السمنة والسكري وأمراض القلب والأوعية الدموية وارتفاع الكوليسترول وارتفاع ضغط الدم وفقدان السمع والاكتئاب هي بعض العوامل المعروفة.
نظرًا لأن المزيد من الأدلة تشير إلى أن تعديل عوامل الخطر هذه يمكن أن يمنع – أو على الأقل يقلل من خطر – مرض الزهايمر ، يبحث العديد من الباحثين في ما يسمونه نهجًا متعدد الوسائط للوقاية. تقلل تدخلات نمط الحياة ، مثل اتباع نظام غذائي محسن والمزيد من التمارين ، من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية والسكري. الأدوية الموجودة التي تتحكم في ضغط الدم والكوليسترول وسكر الدم ، على سبيل المثال ، تصبح جزءًا أساسيًا من هذا النهج للوقاية. قد يكون أمرًا بسيطًا مثل تركيب معينات سمعية للمريض أو معالجة وحدته وعزلته فعالًا أيضًا.
يكمن جمال هذه التدخلات في أنها في الغالب منخفضة المخاطر. تم استخدام علاجات عوامل الخطر لمرض الزهايمر بشكل مستمر منذ سنوات. من المحتمل أن تكون غير مكلفة نسبيًا وعادة ما يتم تغطيتها بواسطة Medicare وخطط التأمين الأخرى. من ناحية أخرى ، من المتوقع أن تكلف Lecanemab أكثر من 25000 دولار في السنة.
“من يستطيع تحمل ذلك؟” يسأل ويفر. هل سيقتصر على الأثرياء في البلدان الغنية؟ في النهاية ، آمل أن يأتي شخص ما بعامل يكون فعالا من حيث التكلفة لإنتاجه ، وفعال من حيث التكلفة للتوزيع ، وبالتالي قد يكون له تأثير عالمي على هذا المرض “.
يتفق معظم الباحثين على أن الإجابة النهائية ستشمل على الأرجح مجموعة من الأساليب. “أعتقد ، كما هو الحال في السرطان ، [Alzheimer’s treatment] ستصبح في النهاية كوكتيلًا من شأنه أن يعزز مرونة الناس في مواجهة انهيار الخلايا العصبية ، بالإضافة إلى إزالة بعض الأشياء التي تسبب ذلك ، “كما يقول لوف.
من المحتمل أن أي أمل حقيقي في علاج مرض الزهايمر لا يعتمد على فرضية واحدة ، بل على استعداد العلماء لمساءلة أنفسهم ، وبعضهم البعض ، وافتراضاتهم السابقة. هذا لا يعني أن السنوات التي قضاها تركيز الليزر على الأميلويد قد ضاعت. لكن الباحثين يتفقون على أن الوقت قد حان للنظر عن كثب ليس فقط في نموذج الأميلويد ، ولكن أيضًا في أماكن أبعد ، على أمل إحراز تقدم أخيرًا ضد هذا المرض المدمر.
